Preveze’de büyük bir mağlubiyete uğrayan Avrupalılar, bunun intikamını almak ve çok korktukları Turgut Reisi Batı Akdeniz’den uzaklaştırmak için kalabalık bir donanma ile 2 Mart 1560’da Cerbe adasına asker çıkardı. Aynı gün Turgut Reis durumu İstanbul’a bildirdi ve sayıca kalabalık düşman ordusuna karşı koymanın zor olacağını, bu sebeple derhal adayı terkedeceğini bildirerek Trablus’a çekildi.

Haber İstanbul’a ulaşınca, padişah, bu önemli mevkiin geri alınması için emir verdi ve Piyale Paşa kumandasındaki Donanma-yı Hümayun 4 Nisan günü İstanbul’dan hareket etti. Bu donanmada, o zamanın en tecrübeli denizcileri olan Kurdoğlu Muslihiddin Reis, Uluç Ali Reis, Seydi Ali Reis de bulunuyordu.
Osmanlı Donanması 13 Mayıs günü Cerbe açıklarına geldi. Onları karşılayan Turgut Reis, düşman donanması hakkında bilgi verdikten sonra, savaş taktiği hakkında bir toplantı yaptılar ve aynı Preveze Savaşı’nda uygulanan harp nizamı alınarak savaş yapılması kararlaştırıldı.

Ertesi gün Osmanlı Donanmasının top atışıyla başlayan muharebede, Donanma-yı Hümayun usta bir manevra ile ikiye ayrıldı ve düşmanı aralarına çekmeyi başardı ve hemen hücuma geçti. Bu manevra düşman donanmasını dağıttı. Neye uğradığını anlayamayan düşman kaçmaya başladı. Fakat geride bulunan Osmanlı tekneleri bunların işini kısa zamanda bitirdi. Diğerlerinin de çoğu batırıldı, kalanlar esir edildi.

Osmanlı donanması daha sonra karaya 14 000 kişilik bir kuvvet çıkararak Cerbe Kalesi’ni kuşattılar. 2.5 ay boyunca devam eden kuşatmada, Osmanlı askeri fazla zorlanmadı ve 31 Temmuz günü kale teslim oldu.
Cerbe Zaferi ile Akdeniz hakimiyeti kesin olarak Osmanlılara geçti ve artık hiçbir devlet Osmanlıdan izinsiz denize açılamaz oldu.